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Le modafinil a d'abord été développé par des chercheurs sur le sommeil au Centre National de Recherche Scientifique à Paris, et a d'abord été connu sous le nom de 2-[(diphénylméthyl)sulfinyl]-acétamide. Le modafinil est l'analogue acétamide du mazindol, un médicament semblable à l'amphétamine qui est couramment utilisé comme agent hypnotique pour les patients narcoleptiques. Le modafinil diffère du mazindol en ayant un atome de soufre lié à l'azote de l'acétamide, plutôt qu'un groupe méthyle. Le modafinil est un mélange racémique de deux énantiomères à image miroir, le R-modafinil et le S-modafinil. Le R-modafinil est le principal isomère et a des effets pharmacologiques similaires à ceux du mazindol et de l'amphétamine, tandis que le S-modafinil n'a aucun des effets stimulants des autres isomères du modafinil, mais est un puissant inhibiteur de la monoamine oxydase (MAO) et il est converti en R-modafinil lorsque l'enzyme MAO-A est inhibée par celui-ci. Les inhibiteurs de la MAO ont été développés à l'origine pour augmenter les taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine, qui sont normalement décomposés par la MAO, entraînant une accumulation des acides aminés précurseurs dans le cerveau. Au cours des années 1960, les premiers inhibiteurs de la MAO développés pour un usage clinique ont ensuite été découverts. Parmi les nombreux inhibiteurs de la MAO qui ont été testés, seul le médicament N-acétyl-para-phénylendiamine (PPD) a failli être commercialisé. Finalement, le PPD a été abandonné en raison de sa nature forte et irréversible. Le modafinil s'est avéré inhiber l'enzyme MAO-A.

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Dans de rares cas, le modafinil peut provoquer des effets secondaires graves, notamment des réactions allergiques, des hallucinations et des problèmes de foie. L'arrêt est recommandé dès les premiers signes d'éruption cutanée ou de réactions similaires. De rares effets indésirables graves peuvent survenir chez les personnes présentant des prédispositions génétiques et plus fréquemment chez les patients pédiatriques. L'utilisation de modafinil pendant la grossesse n'est pas recommandée. Le modafinil est un stimulant à action rapide. Ses effets ne sont pas aussi durables que ceux de la caféine ou des amphétamines. Le modafinil est un stimulant du système nerveux central (SNC) qui se lie aux récepteurs adrénergiques, cholinergiques et dopaminergiques du cerveau et d'autres zones et les stimule. Dans le cerveau, les récepteurs cholinergiques se trouvent principalement dans les ganglions de la base, des zones impliquées dans les mouvements musculaires volontaires. On pense que la stimulation de ces récepteurs augmente l'éveil et la vigilance. Le modafinil augmente les niveaux d'acétylcholine du système nerveux central dans le cerveau, ce qui peut augmenter la sensibilité aux stimuli. L'acétylcholine stimule la libération de dopamine dans les ganglions de la base, ce qui entraîne une augmentation de l'éveil. Le modafinil est disponible sous forme de comprimés, de gélules et de caplets à libération prolongée. De nombreuses formulations sont disponibles en Europe. Le modafinil est généralement bien toléré. Il est contre-indiqué chez les personnes présentant une hypersensibilité connue au modafinil ou à des substances ayant une action pharmacologique similaire.

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